Στα σημαντικότερα αίτια κληρονομικής θρομβοφιλίας συμπεριλαμβάνονται, η ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης, η ανεπάρκεια της Πρωτεΐνης C και S, η αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C και η θρομβοφιλία Leiden, η μετάλλαξη της προθρομβίνης G20210A, η Υπερομοκυστεϊναιμία και τα αυξημένα επίπεδα του παράγοντα VIII της πήξης.

Ανεπάρκεια Αντιθρομβίνης

Ο πρώτος αιτιολογικός παράγοντας κληρονομικής θρομβοφιλίας αναγνωρίστηκε το 1965 από τον Νορβηγό αιματολόγο Olav Egeberg. Ο Egeberg παρατήρησε αυξημένη συχνότητα θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε πολλά μέλη μιας μεγάλης οικογένειας. Από την διερεύνηση προέκυψε ότι οι ασθενείς αυτοί παρουσίαζαν ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης με ποσοστά κατά 40-50% μειωμένα έναντι των υγειών μελών που δεν είχαν υποστεί θρομβώσεις. Η αντιθρομβίνη αποτελεί μια μη Κ- βιταμινιοεξαρτώμενη γλυκοπρωτεΐνη η οποία συντίθεται στο ήπαρ και μαζί με τις πρωτεΐνες S και C αποτελούν τους σημαντικότερους φυσικούς ανασταλτές της αιμόστασης. Αποστολή της αντιθρομβίνης είναι η αναστολή της θρομβίνης αλλά και άλλων παραγόντων της πήξης όπως των ενεργοποιημένων παραγόντων ΙΧ, Χ και ΧΙ. Η ανασταλτική της δράση ενισχύεται μετά την σύνδεσή της με την ηπαρίνη γεγονός στο οποίο βασίζεται και η αντιπηκτική δράση της τελευταίας. Η ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Μέχρι σήμερα έχουν ανιχνευτεί πάνω από 127 μεταλλάξεις και αναγνωρίζονται 2 βασικοί τύποι ανεπάρκειας. Τύπος Ι: Πρόκειται για ανεπαρκή σύνθεση κατά τα άλλα φυσιολογικής αντιθρομβίνης. Οι ετεροζυγώτες εμφανίζουν επίπεδα αντιθρομβίνης γύρω στο 50%, ενώ η πλήρης ανεπάρκεια όπως συμβαίνει στους ομοζυγώτες, είναι ασύμβατη με την ζωή. Τύπος ΙΙa: Πρόκειται για λειτουργική ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης με διαταραχή που εντοπίζεται στο ενεργό της κέντρο (περιγράφονται ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες). Τύπος ΙΙb: Πρόκειται για λειτουργική ανεπάρκεια η οποία χαρακτηρίζεται από βλάβη στο μόριο της αντιθρομβίνης στο σημείο σύνδεσής με την ηπαρίνη (Heparin binding site defect). Η συχνότητα της ανεπάρκειας αυτής στον γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 0,02-0,1% και ο κίνδυνος εμφάνισης θρομβωτικού επεισοδίου είναι περίπου 25 φορές μεγαλύτερος από ότι στα φυσιολογικά άτομα. Κλινικώς οι ασθενείς εμφανίζουν φλεβικές θρομβώσεις, κατά κανόνα των κάτω άκρων αλλά και των μεσεντέριων φλεβών, σε μικρή ηλικία συχνά κάτω των 25 ετών. Αρτηριακές θρομβώσεις έχουν αναφερθεί αλλά δεν αποτελούν χαρακτηριστικές εκδηλώσεις της θρομβοφιλίας αυτής. Τα μισά περίπου από τα θρομβοεμβολικά επεισόδια εμφανίζονται αυθόρμητα χωρίς δηλαδή την ύπαρξη κάποιου εκλυτικού αιτίου ενώ τα υπόλοιπα μισά μετά από τραύμα, χειρουργική επέμβαση, λήψη αντισυλληπτικών ή κατά την εγκυμοσύνη. Εκτός από την συγγενή ανεπάρκεια αντιθρομβίνης υπάρχουν και πολλά αίτια επίκτητης ανεπάρκειας όπως είναι η ΔΕΠ, η ηπατική ανεπάρκεια, οι μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, η σήψη, το νεφρωσικό σύνδρομο, το ARDS, τα αντισυλληπτικά, η θεραπεία με ασπαραγινάση, η ηπαρινοθεραπεία, κλπ.

Ανεπάρκεια Πρωτεΐνης C και S

Το 1981 διαπιστώθηκε από τον Griffin ότι η ανεπάρκεια και έτερου ανασταλτή, της πρωτεΐνης C, αποτελεί παράγοντα κληρονομικής θρομβοφιλίας. Η πρωτεΐνη C είναι μια βιταμινο-Κ εξαρτημένη γλυκοπρωτεΐνη η οποία συντίθεται στο ήπαρ και ως κύρια αποστολή έχει την αναστολή των ενεργοποιημένων παραγόντων VIII και V, αφού ενεργοποιηθεί από το σύμπλεγμα θρομβίνης-θρομβομοντουλίνης.

Τρία χρόνια αργότερα διαπιστώθηκε από τον Comp ότι και η ανεπάρκεια της πρωτεΐνης S είναι αίτιο θρομβοφιλίας. Η πρωτεΐνη S αποτελεί συμπαράγοντα της πρωτεΐνης C και είναι απαραίτητη για την αντιπηκτική δράση της τελευταίας. Οι ανεπάρκειες των δύο αυτών ανασταλτών παρουσιάζουν περίπου τα ίδια επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά. Η συχνότητα των ανεπαρκειών αυτών στον γενικό πληθυσμό υπολογίζεται για τους ετεροζυγώτες σε 0,2-0,5%. Διακρίνονται 2 τύποι ανεπάρκειας, στον τύπο Ι, που είναι και ο συχνότερος υπάρχει ποσοτική ανεπάρκεια των ανασταλτών ενώ ο τύπος ΙΙ χαρακτηρίζεται από ποικίλες λειτουργικές διαταραχές του μορίου τους. Οι ετεροζυγώτες παρουσιάζουν 2-8 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν κάποιο θρομβοεμβολικό επεισόδιο το όποιο κλινικώς εκδηλώνεται κυρίως ως επιπολής ή εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση των κάτω άκρων, ως πνευμονική εμβολή ή θρόμβωση με ασυνήθη εντόπιση. Αρτηριακές θρομβώσεις είναι μάλλον σπάνιες. Μια άλλη χαρακτηριστική εκδήλωση της θρομβοφιλίας αυτής μπορεί να είναι η εμφάνιση δερματικών νεκρώσεων συνήθως 3-6 ημέρες μετά την έναρξη αντιπηκτικής αγωγής με αντιβιταμίνες Κ. Τα θρομβοεμβολικά επεισόδια στο 70% των περιπτώσεων συμβαίνουν αυθόρμητα και συνήθως πριν την ηλικία των 40 ετών. Οι ομοζυγωτικές περιπτώσεις, κατά τις οποίες υπάρχει βαριά ανεπάρκεια των ανασταλτών, εκδηλώνονται με την μορφή της κεραυνοβόλου νεογνικής πορφύρας. Επίκτητη ανεπάρκεια των ανασταλτών είναι πολύ πιο συχνή και προκαλείται από πάρα πολλές καταστάσεις όπως είναι η εγκυμοσύνη, οι οξείες θρομβώσεις, η λήψη αντισυλληπτικών, η ηπατική ανεπάρκεια, η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, η ασπαραγινάση, τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, το νεφρωσικό σύνδρομο, και κυρίως η αγωγή με αντιβιταμίνες Κ.

Αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (aPCr)– Θρομβοφιλία Leiden

Μετά την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης C από το σύμπλεγμα θρομβίνης-θρομβομοντουλίνης, αυτή μαζί με τον συμπαράγοντά της την πρωτεΐνη S, διασπούν τους ενεργοποιημένους παράγοντες V και VIII, αναστέλλοντας έτσι την περαιτέρω παραγωγή θρομβίνης και κατά συνέπεια την διαδικασία της πήξης.

Τομή στην μελέτη της αιτιολογικής διερεύνησης της θρομβοφιλίας, αποτέλεσε η ανακάλυψη της aPCr από τον Bjorn Dahlback το 1993. O Dahlback και οι συνεργάτες του μελέτησαν τα μέλη μιας μεγάλης οικογένειας στην Σουηδία τα οποία εμφάνιζαν θρομβώσεις. Αυτές αφορούσαν άνδρες και γυναίκες διαφορετικών γενεών της ίδιας οικογένειας. Ενώ η αναζήτηση των μέχρι τότε γνωστών θρομβοφιλικών παραγόντων στους ασθενείς αυτούς απέβη αρνητική, διαπιστώθηκε πως παρουσίαζαν το φαινόμενο της αντίστασης στην ενεργοποιημένη PC. Τότε ακόμη η ομάδα του Dahlback δεν μπορούσε να εξηγήσει την αιτία του φαινομένου, αλλά ήταν βέβαιο πως η aPCr αποτελούσε αίτιο κληρονομικής θρομβοφιλίας. Μόλις ένα χρόνο αργότερα ο Bertina ανακάλυψε ότι η aPCr οφειλόταν σε μετάλλαξη ενός από τους στόχους της που δεν ήταν άλλος από τον παράγοντα V. Η μετάλλαξη αυτή καθιστούσε τον ενεργοποιημένο παράγοντα V «ανθεκτικό» στην δράση της ενεργοποιημένης PC. Πρόκειται για σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα V (νουκλεοτίδιο G1691A) η οποία προκαλεί την αντικατάσταση μιας αργινίνης από γλουταμίνη στην θέση 506, με αποτέλεσμα να μην μπορεί πλέον ο ενεργοποιημένος παράγοντας V, να διασπαστεί από την PC. Η μετάλλαξη πήρε το όνομά της από την πόλη Leiden της Ολλανδίας, όπου ο Bertina έκανε την ανακάλυψη.

Η θρομβοφιλία Leiden αποτελεί σήμερα τον συχνότερο κληρονομικό παράγοντα θρομβοφιλίας, με συχνότητα που υπολογίζεται για τους ετεροζυγώτες, στο 4-5% στον ελληνικό πληθυσμό. Οι ετεροζυγώτες εμφανίζουν περίπου 8 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης θρομβώσεων ενώ οι ομοζυγώτες 80-100 φορές μεγαλύτερο από ότι τα φυσιολογικά άτομα. Κλινικώς οι ασθενείς εκδηλώνουν κατά κανόνα φλεβικά θρομβωτικά επεισόδια των κάτω άκρων με ή χωρίς πνευμονική εμβολή.

Μετάλλαξη της προθρομβίνης G20210A

Το 1996 οι Poort και συνεργάτες διαπίστωσαν πως μια σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο της προθρομβίνης και συγκεκριμένα η αντικατάσταση μιας αδενίνης από γουανίνη στο νουκλεοτίδιο 20210, προκαλεί αυξημένα επίπεδα προθρομβίνης στο πλάσμα και κατά συνέπεια αυξημένο κίνδυνο για θρομβώσεις. Η μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης σχετίζεται με αυξημένο, κατά 3-6 φορές, κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα. Αποτελεί την δεύτερη σε σειρά συχνότητας κληρονομική θρομβοφιλία μετά την θρομβοφιλία Leiden με ποσοστό που φτάνει για τους ετεροζυγώτες περίπου στο 2-3% στον γενικό πληθυσμό. Ευτυχώς οι ομοζυγώτες είναι πολύ πιο σπάνιοι, αφού σε αυτούς ο κίνδυνος εμφάνισης θρομβώσεων είναι κατά 50-100 φορές μεγαλύτερος.

Υπερομοκυστεϊναιμία

Ο παθογενετικός μηχανισμός μέσω του οποίου η ομοκυστεΐνη προκαλεί αθηροσκληρωτικές αλλοιώσεις και θρόμβωση των αγγείων δεν έχει ακόμα πλήρως διευκρινιστεί. Πιθανολογείται πως πρόκειται για έναν σύνθετο και πολύπλοκο μηχανισμό δράσης κυρίως πάνω στο ενδοθήλιο αλλά και στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων που προκαλεί ή προάγει την εξέλιξη της αγγειακής νόσου.

Εκτός από τα συγγενή αίτια που προκαλούν αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης από ανεπάρκεια των ενζύμων του μεταβολισμού της (όπως π.χ. συμβαίνει με την μετάλλαξη MTHFR C677T) και πάρα πολλά επίκτητα αίτια είναι υπεύθυνα για την πρόκληση υπερομοκυστεϊναιμίας. Η έλλειψη κυανοκοβαλαμίνης (βιταμίνης Β12) και φυλλικού οξέος πιστεύεται ότι αποτελούν τα συχνότερα αίτια αύξησης των επιπέδων της ομοκυστεΐνης, άλλα αίτια είναι η έλλειψη βιταμίνης Β6, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι κακοήθειες καθώς και πολλές νευρολογικές διαταραχές. Η μεγάλη ηλικία, το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ σχετίζονται επίσης με την υπερομοκυστεϊναιμία.

Υπολογίζεται ότι ποσοστό 5-15% του καυκάσιου πληθυσμού έχει αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης στον ορό. Το ποσοστό αυτό σε ασθενείς με συμπτωματική αθηρωματική νόσο κυμαίνεται από 15 έως 50%. Τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης σχετίζονται ασφαλώς με αθηρωματική νόσο και αρτηριακές θρομβώσεις, ενώ φαίνεται να έχουν μικρότερη σημασία στην πρόκληση φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι ετεροζυγώτες στην μετάλλαξη MTHFR C677T δεν εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης στον ορό και ως εκ τούτου δεν θεωρείται ότι εμφανίζουν αυξημένη τάση για θρομβώσεις. Οι ομοζυγώτες μπορεί να εμφανίσουν αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης και μόνο τότε θεωρείται ότι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης.

Αυξημένα επίπεδα του παράγοντα VIII

Τα σταθερά υψηλά επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα θεωρούνται ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου εμφάνισης φλεβικού ή αρτηριακού θρομβωτικού επεισοδίου. Έχει διαπιστωθεί πως άτομα με επίπεδα δραστικότητας παράγοντα πάνω από 150% παρουσιάζουν περίπου 5 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης θρομβωτικού επεισοδίου σε σχέση με άτομα των οποίων τα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα είναι <100%. Επειδή ο παράγοντας αυτός αποτελεί πρωτείνη οξείας φάσης αυξάνεται σε πάρα πολλές καταστάσεις όπως είναι η εγκυμοσύνη, τα νεοπλάσματα, η μετεγχειρητική περίοδος, οι φλεγμονές, οι λοιμώξεις και μετά την λήψη ορισμένων φαρμάκων όπως είναι τα κορτικοειδή και τα ανάλογα της βαζοπρεσίνης. Παρόλο που έχει διαπιστωθεί οικογενής αύξηση του παράγοντα, μέχρι σήμερα δεν έχει κατορθωθεί να εντοπιστεί μετάλλαξη που να σχετίζεται με την αύξηση αυτή.

Υπερινωδογοναιμία – Δυσινωδογοναιμία

Τα αυξημένα επίπεδα του ινωδογόνου έχουν συσχετιστεί ισχυρά με την πρόκληση εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου καθώς και με περιφερική αρτηριοπάθεια. Επιπροσθέτως, μελέτες έδειξαν ότι αυξημένα επίπεδα, πάνω από 5g/L, ινωδογόνου στο πλάσμα αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση φλεβικής εν τω βάθει θρόμβωσης. Το εύρημα αυτό δεν επιβεβαιώθηκε όμως από άλλες μελέτες οι οποίες δεν κατόρθωσαν να αποδείξουν ότι τα αυξημένα επίπεδα του ινωδογόνου αποτελούν αίτιο φλεβικών θρομβώσεων.

Οι δυσινωδογοναιμίες αποτελούν μια ετερογενή ομάδα καταστάσεων κατά τις οποίες διαταράσσεται η μετατροπή του ινωδογόνου σε ινική. Μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί περισσότερες από 300 μορφές μη φυσιολογικού ινωδογόνου, με διαφορετικές φαινοτυπικές εκδηλώσεις. Οι περισσότερες από αυτές είναι ασυμπτωματικές, ενώ άλλες είναι υπεύθυνες για την εμφάνιση αιμορραγικών εκδηλώσεων. Κάποιες από αυτές μάλιστα (λιγότερες από 20) βρέθηκε να σχετίζονται και με θρομβωτικές επιπλοκές.

Παρά τη σημαντική πρόοδο που έχει σημειωθεί τα τελευ­ταία χρόνια στη διερεύνηση των κληρονομικών παραγόντων της θρομβοφιλίας, υπολογίζεται ότι, σ’ ένα ποσοστό που υπερ­βαίνει το 15%, το αίτιο παραμένει άγνωστο. Αυτό σημαίνει ότι ενώ κλινικώς διαπιστώνεται ότι κάποιος ασθενής πάσχει από θρομβοφιλία, αφού παρουσιάζει υποτροπιάζοντα θρομβοεμ­βολικά επεισόδια από μικρή ηλικία, δεν γίνεται κατορθωτό να τεκμηριωθεί εργαστηριακά το αίτιο. Κατά διαστήματα έχουν ενοχοποιηθεί κάποια αίτια ως παράγοντες θρομβοφιλίας χωρίς όμως μέχρι σήμερα τα αυτά να έχουν επαρκή τεκμηρίωση ως βέβαιοι παράγοντες πρόκλησης ΘΕΕ. Μερικά από τα αίτια αυτά αναφέρονται στην συνέχεια.

Μη επαρκώς τεκμηριωμένα αίτια θρομβοφιλίας:

Ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙ της πήξης

Ανεπάρκεια του TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)

Ανεπάρκεια πρωτεΐνης Ζ

Ανεπάρκεια του συμπαράγοντα ΙΙ της ηπαρίνης

Αυξημένα επίπεδα των παραγόντων VII, IX, X, XI και ΧΙΙΙ

Αυξημένα επίπεδα του παράγοντα von Willebrand

Ανεπάρκεια του πλασμινογόνου

Αυξημένα επίπεδα του Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI 1)

Αυξημένα επίπεδα του Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI)